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Springer-Lehrbuch

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Thomas Efferth
Molekulare
Pharmakologie
und Toxikologie
Biologische Grundlagen
von Arzneimitteln und Giften

Mit 72 Abbildungen

123

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PD Dr. THOMAS EFFERTH

Deutsches Krebsforschungszentrum
M070
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

E-Mail: t.efferth@dkfz.de
Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek
Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie;
detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.


ISBN-10 3-540-21223-X Springer Berlin Heidelberg New York
ISBN-13 978-3-540-21223-2 Springer Berlin Heidelberg New York

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Planung: Dr. Dieter Czeschlik, Heidelberg
Redaktion: Stefanie Wolf, Heidelberg
Satz: Druckfertige Vorlage des Autors
Herstellung: LE-TEX, Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig
Umschlaggestaltung: deblik, Berlin
Umschlagabbildung: Dreidimensionale Struktur der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (verändert nach Efferth
et al. 2004 mit freundlicher Genehmigung der American Society for Hematology)

Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN 10992456 29/3100/ YL – 5 4 3 2 1 0

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Vorwort
Es ist kennzeichnend, dass in den zurückliegenden Jahren einerseits die
Grenzen zwischen etablierten Disziplinen schwächer geworden sind und
andererseits neue Forschungsgebiete entstehen. Die Wirksamkeit eines
Medikamentes oder Giftes läßt sich nicht mehr ausschließlich mit klassi-
schen pharmakologischen und toxikologischen Methoden verstehen. Hin-
zugekommen sind die Molekularbiologie und die Biotechnologie sowie
neue Forschungsgebiete wie Pharmakogenomik, Systembiologie und Bioin-
formatik. Auch die Stammzellbiologie wird in Zukunft eine wichtige Rolle
für die Medikamentenentwicklung spielen. Die rasanten Fortschritte der
Lebenswissenschaften machen es notwendig, die traditionellen Lehrinhalte
durch neue, spannende Erkenntnisse zu ergänzen und diese in kompakter
Form den Studierenden nahezubringen. In den kommenden Jahren wird es
zunehmend darauf ankommen, das Wissen aus verschiedenen Disziplinen
miteinander zu vernetzen, um es sinnvoll für die Arzneimittelforschung und
-entwicklung zu nutzen. Bereits heute müssen die Studierenden ihren Blick
dafür schärfen, um sich auf diese neuen beruflichen Herausforderungen
vorzubereiten.
Durch seine Konzeption stellt das vorliegende Buch eine Ergänzung zu
traditionellen Lehrwerken der Pharmakologie und Toxikologie dar und
schließt eine bestehende Lücke. Der Schwerpunkt liegt auf den biologi-
schen Mechanismen, welche pharmakologischen und toxischen Wirkungen
zu Grunde liegen. Traditionelle Lehrinhalte werden aufgegriffen, um sie
im Kontext aktueller Erkenntnisse aus der Biologie und angrenzender Ge-
biete neu darzustellen. Medizinische und pharmazeutische Aspekte werden
nur aufgegriffen, sofern sie dem Verständnis der biologischen Grundlagen
dienen. Ziel ist es, dem pharmakologisch und toxikologisch interessierten
Studierenden neueste Informationen an die Hand zu geben, welche sich in
dieser Form in vielen anderen Lehrbüchern nicht finden.

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VI Vorwort
Daher spricht das vorliegende Buch verschiedene Zielgruppen an:
Biologen, welche sich auf eine Karriere in der pharmazeutischen Indus-
trie vorbereiten.
Pharmazeuten und Biotechnologen, welche eine Laufbahn in der bio-
medizinischen Forschung anstreben.
Mediziner, welche nicht nur die klinischen Aspekte, sondern auch die
biologischen Mechanismen von Arzneimitteln und Giften interessiert.
Für die Realisierung war der Rat von Experten sehr hilfreich, denen ich
an dieser Stelle ganz herzlich danken möchte. Ganz besonders danke ich
Herrn Prof. Michael Wink, Heidelberg, für seine wertvollen Verbesserungs-
vorschläge zu pharmakologischen, biologischen und biotechnologischen In-
halten. Ebenfalls sehr dankbar bin ich Herrn Prof. Helmut Bartsch, Heidel-
berg, für seine Anregungen zu toxikologischen Aspekten.
Im Springer Verlag bin ich Frau Stefanie Wolf, Frau Iris Lasch-Peters-
mann und Herrn Dr. Ernst Gebhardt für die ausgezeichnete Zusammenar-
beit zu Dank verpflichtet.
Last not least möchte ich meiner lieben Frau Monika nicht nur für ihre
Geduld danken, die sie beim Schreiben des Manuskriptes mit mir hatte,
sondern auch für ihre zahlreichen Korrekturvorschläge.
Heidelberg, Juni 2006
Thomas Efferth

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Inhaltsverzeichnis
1
Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie.......................... 1
1.1 Pharmakokinetik...................................................................... 1
1.1.1 Resorption .................................................................. 1
1.1.2 Distribution ................................................................ 4
1.1.3 Biotransformation....................................................... 5
1.1.4 Eliminierung............................................................... 7
1.2 Pharmakodynamik ................................................................... 7
1.3 Rezeptoren und Ionenkanäle ................................................. 10
1.4 Signaltransduktion ................................................................. 13
1.5 Unerwünschte Wirkungen ..................................................... 15
1.6 Arzneimittel-Interaktionen .................................................... 16
2
Molekulare Mechanismen der Pharmakokinetik ....................... 19
2.1 Einleitung .............................................................................. 19
2.2 Phase I ................................................................................... 20
2.2.1 Grundlagen ............................................................... 20
2.2.2 Cytochrom-P450-Monooxygenasen,
Familie CYP1........................................................... 21
2.2.3 Cytochrom-P450-Monooxigenasen,
Familie CYP2........................................................... 22
2.2.4 Cytochrom-P450-Monooxigenasen,
Familie CYP3........................................................... 23
2.2.5 Cytochrom-P450-Monooxigenasen,
Familie CYP4........................................................... 24
2.2.6 Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor.............................. 25
2.3 Phase II .................................................................................. 28
2.3.1 Glutathion-S -Transferasen....................................... 28
2.3.2 UDP-Glucuronyltransferasen ................................... 30
2.3.3 Sulfotransferasen...................................................... 33
2.3.4 N-Acetyltransferasen................................................ 35
2.3.5 Catechol-O-Methyltransferase ................................. 36

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VIII Inhaltsverzeichnis
2.4 Phase III................................................................................. 40
2.4.1 ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter .......... 40
2.4.2 Organische Anionen-Transporter ............................. 45
2.4.3 Organische Kationen-Transporter ............................ 47
3
Wirkprinzipien klassischer Medikamente................................... 51
3.1 Vegetatives Nervensystem .................................................... 51
3.1.1 Neurotransmitter....................................................... 51
3.1.2 Grundlagen ............................................................... 52
3.1.3 Sympathisches Nervensystem .................................. 54
3.1.4 Parasympathisches Nervensystem............................ 56
3.2 Glatte Muskulatur .................................................................. 57
3.3 Motorisches System............................................................... 59
3.4 Herz ....................................................................................... 61
3.5 Gehirn .................................................................................... 62
3.6 Schmerztherapie .................................................................... 64
3.7 Hormone und Mediatorsubstanzen ........................................ 66
3.8 Blut ........................................................................................ 71
3.9 Gastrointestinaltrakt............................................................... 73
3.10 Niere ...................................................................................... 75
3.11 Infektionen............................................................................. 75
3.11.1 Antibakterielle Wirkstoffe........................................ 75
3.11.2 Antimykotische Wirkstoffe ...................................... 78
3.11.3 Antimalaria-Wirkstoffe ............................................ 78
3.11.4 Antivirale Wirkstoffe ............................................... 79
3.12 Tumorerkrankungen .............................................................. 80
4
Entwicklung neuer Medikamente ................................................ 85
4.1 Einleitung .............................................................................. 85
4.2 Kombinatorische Chemie ...................................................... 86
4.3 Naturstoffe ............................................................................. 88
4.4 Therapeutische Proteine und Peptide..................................... 89
4.5 Strategien der Chemogenomik .............................................. 89
4.6 Pharmazeutische Technologie (Galenik)............................... 94
4.7 Klinische Prüfung .................................................................. 98
5
Molekulare zielgerichtete Therapieformen ............................... 101
5.1 Einleitung ............................................................................ 101
5.2 Proteine als Zielmoleküle .................................................... 102
5.2.1 Antikörpertherapie ................................................. 102
5.2.2 Vakzine .................................................................. 112

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Inhaltsverzeichnis
IX
5.3 RNA als Zielmolekül........................................................... 117
5.3.1 antisense-Oligodeoxynukleotide ............................ 117
5.3.2 Ribozyme ............................................................... 122
5.3.3 RNA-Interferenz..................................................... 126
5.4 Gentherapie.......................................................................... 131
5.4.1 Einleitung ............................................................... 131
5.4.2 Retrovirale Gentherapie ......................................... 133
5.4.3 Adenovirale Gentherapie........................................ 136
5.4.4 Weitere virale Vektoren ......................................... 138
5.4.5 Nicht-virale Gentherapie ........................................ 141
5.5 Stammzell-Therapie............................................................. 144
5.5.1 Einleitung ............................................................... 144
5.5.2 Embryonale Stammzellen ...................................... 144
5.5.3 Adulte Stammzellen ............................................... 146
5.5.4 Anwendungsmöglichkeiten.................................... 147
6
Molekulare Toxikologie............................................................... 153
6.1 Genotoxizität, Mutagenese und DNA-Reparatur ................ 153
6.1.1 DNA-Schäden und DNA-Mutationen .................... 153
6.1.2 Oxidativer und nitrosativer Stress .......................... 158
6.1.3 DNA-Reparatur ...................................................... 161
6.1.4 Zellzyklus-Progression und -Kontrolle .................. 170
6.1.5 DNA-Schadenstoleranz.......................................... 175
6.1.6 Erkennung von DNA-Schäden
durch Chromatin-Proteine ...................................... 178
6.1.7 Schädigung und Reparatur von RNA
und Proteinen ......................................................... 180
6.2 Kanzerogenese..................................................................... 182
6.2.1 Mehrschritt-Kanzerogenese ................................... 183
6.2.2 Mutator-Phänotyp................................................... 187
6.2.3 Chromosomale Instabilität ..................................... 189
6.2.4 Onkogene und Tumorsuppressor-Gene.................. 194
6.2.5 Apoptose ................................................................ 199
6.2.6 Zelluläre Seneszenz................................................ 205
6.2.7 Chromosomen-Segregation und Aneuploidie ........ 206
6.2.8 Invasion und Metastasierung.................................. 208
6.2.9 Neoangiogenese ..................................................... 219
6.2.10 Epigenetik .............................................................. 223
6.2.11 Chemoprävention ................................................... 226
6.3 Teratogenität........................................................................ 228
6.4 Reproduktive und endokrine Toxizität ................................ 230
6.5 Hepatotoxizität..................................................................... 233

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X Inhaltsverzeichnis
6.6 Nephrotoxizität .................................................................... 235
6.7 Kardiotoxizität ..................................................................... 238
6.7.1 Myokardiale Reaktionen auf toxischen Stress ....... 238
6.7.2 Molekulare Mechanismen der Kardiotoxizität....... 240
6.7.3 Beispiele kardiotoxisch wirkender Substanzen...... 241
6.8 Neurotoxizität ...................................................................... 242
6.8.1 Blut-Hirn-Schranke ................................................ 242
6.8.2 Toxizität im zentralen Nervensystem..................... 243
6.8.3 Molekulare Mechanismen der ZNS-Toxizität........ 244
6.8.4 Beispiele neurotoxischer ZNS-Gifte ...................... 245
6.8.5 Toxizität im peripheren Nervensystem .................. 246
6.9 Hauttoxizität ........................................................................ 247
6.10 Lungentoxizität.................................................................... 249
6.10.1 Anthropogene und biogene Schadstoffe
in der Luft............................................................... 249
6.10.2 Rauchen und Krebs ................................................ 252
6.11 Knochenmark-Toxizität....................................................... 253
6.12 Immuntoxizität..................................................................... 255
7
Prädiktive Pharmakologie und Toxikologie:
Genetik, Genomik, Systembiologie............................................. 261
7.1 Pharmako- und Toxikogenetik ............................................ 261
7.1.1 Grundlagen ............................................................. 261
7.1.2 Polymorphismen in Rezeptorgenen........................ 264
7.1.3 Polymorphismen in Phase I-Enzymen ................... 270
7.1.4 Polymorphismen in Phase-II-Enzymen.................. 274
7.1.5 Polymorphismus in anderen Enzymen ................... 276
7.1.6 Polymorphismen in Transportergenen ................... 279
7.1.7 Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen ............ 281
7.1.8 Perspektiven und klinische
Entscheidungsfindung ............................................ 283
7.2 Pharmako- und Toxikogenomik .......................................... 285
7.2.1 Einleitung ............................................................... 285
7.2.2 Genomik ................................................................. 285
7.2.3 Proteomik ............................................................... 288
7.2.4 Metabonomik ......................................................... 292
7.2.5 Bioinformatik ......................................................... 292
7.3 Systembiologie .................................................................... 294
Literatur................................................................................................. 297
Sachverzeichnis ..................................................................................... 313

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Document Outline

• Cover
• Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie
• Molekulare Mechanismen der Pharmakokinetik
• Wirkprinzipien klassischer Medikamente
• Entwicklung neuer Medikamente
• Molekulare zielgerichtete Therapieformen
• Molekulare Toxikologie
• Prdiktive Pharmakologie und Toxikologie Genetik, Genomik, Systembiologie

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