QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP ANALYSIS OF CURCUMIN AND ITS DERIVATIVES AS GST INHIBITORS BASED ON COMPUTATIONAL CHEMISTRY CALCULATION

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




179

QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP ANALYSIS
OF CURCUMIN AND ITS DERIVATIVES AS GST INHIBITORS
BASED ON COMPUTATIONAL CHEMISTRY CALCULATION

Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas Kurkumin dan Turunannya Sebagai
Inhibitor GST Berdasarkan Perhitungan Kimia Komputasi

Enade Perdana Istyastono
Lab. Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta
Sudibyo Martono
Bagian Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Harno Dwi Pranowo, Iqmal Tahir
Chemistry Department, Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Gadjah Mada University, Yogyakarta

ABSTRACT

The Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) study was established on curcumin and its
derivatives as glutathione S-transferase(s) (GSTs) inhibitors using atomic net charges as the descriptors.
The charges were resulted by semiempirical AM1 and PM3 quantum-chemical calculations using
computational chemistry approach. The inhibition activity was expressed as the concentration that gave 50%
inhibition of GSTs activity (IC50). The selection of the best QSAR equation models was determined by
multiple linear regression analysis. This research was related to the nature of GSTs as multifunctional
enzymes, which play an important role in the detoxification of electrophilic compounds, the process of
inflammation and the effectivity of anticancer compounds.
The result showed that AM1 semiempirical method gave better descriptor for the construction of
QSAR equation model than PM3 did. The best QSAR equation model was described by :
log 1/IC50 = -2,238 – 17,326 qC2’ + 1,876 qC4’ + 9,200 qC6’
The equation was significant at 95% level with statistical parameters : n = 10, m = 3, r = 0,839, SE = 0,254,
F = 4,764, F/Ftable = 1,001.

Keywords: QSAR analysis, curcumin, glutathione S-transferase(s) (GSTs), atomic net charge.


PENDAHULUAN
(aktivitas biologis) dari suatu molekul [1]. Istilah

struktur tidak hanya terbatas pada pengertian
Perkembangan kimia komputasi mengalami pengaturan ruang dan hubungan antar atom dan
fase percepatan pada dekade terakhir ini. Salah
molekul, tetapi juga sifat fisika dan sifat kimia yang
satu disiplin ilmu yang sangat terbantu dengan
melekat pada susunan tersebut.
perkembangan tersebut adalah Kimia Medisinal,
Senyawa-senyawa yang menjadi tren dalam
terutama untuk studi Hubungan Kuantitatif Struktur-
perkembangan ilmu farmasi akhir-akhir ini, antara
Aktivitas (HKSA) atau Quantitative Structure-Activity
lain adalah senyawa-senyawa inhibitor glutation S-
Relationship (QSAR). Hal ini sinergis dengan transferase (GST). Hal ini terkait dengan sifat GST
perkembangan penemuan obat baru yang semakin
sebagai enzim multifungsional yang memainkan
lama diharapkan semakin efektif dan efisien.
peranan penting dalam detoksifikasi senyawa-
Hubungan antara struktur-aktivitas biologis senyawa elektrofilik, efektivitas senyawa antikanker
tersebut dinyatakan secara matematis, sehingga
[2] dan proses inflamasi [3].
sering disebut sebagai Hubungan Kuantitatif
Kurkumin dan turunannya dilaporkan memiliki
Struktur-Aktivitas (HKSA) atau Quantitative
aktivitas sebagai inhibitor GST [4], namun hingga
Structure-Activity Relationship (QSAR). Asumsi saat ini belum pernah diteliti HKSA senyawa-
mendasar dari HKSA adalah bahwa terdapat senyawa tersebut sebagai inhibitor GST. Oleh
hubungan kuantitatif antara sifat mikroskopis karena itu perlu dilakukan penelitian HKSA
(struktur molekul) dan sifat makroskopis/empiris
kurkumin dan turunannya sebagai inhibitor GST
Enade Perdana Istyastono, et al.

---

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




180

guna mendesain senyawa turunan kurkumin yang
dari literatur [4]. Sejumlah 10 senyawa, seperti
optimal sebagai inhibitor GST.
tercantum pada gambar 1 dan tabel I.
Tujuan penelitian ini adalah merumuskan HKSA

senyawa-senyawa turunan kurkumin sebagai Peralatan
inhibitor GST dan merumuskan strategi desain
senyawa turunan dan analog kurkumin baru
Perangkat keras berupa satu set komputer
sebagai inhibitor GST.
Pentium IV 1,5 GHz dengan kapasitas memori 256

MB. Perangkat lunak paket program Hyperchem
METODOLOGI
Pro ver. 6.0 untuk melakukan perhitungan kimia

kuantum dan mengeksplorasi sifat fisikokimia.
Materi Penelitian
Perangkat lunak SPSS 10.0 for Windows untuk
Berupa data set struktur dan aktivitas kurkumin
melakukan analisis statistik.
dan turunannya sebagai inhibitor GST diperoleh


H
O1
O2
R
C
3
2'
C1
C3
C5
C7
C2"
R3
C3'
C1'
C2
C4
C6
C1"
C3"
C4'
C6'
C6"
C4"
R
C
4
5'
C5"
R4
R
R
5
5

No. Senyawa
R3
R4
R5
1 H
H
H
2 H
OH
H
3
OCH3 OH
H
(kurkumin)
4 OCH3 OH OCH3
5 CH3 OH CH3
6 i-C3H7 OH i-C3H7
7 H
OCH3 H
8 OCH3 OCH3 H
9 OCH3 OCH3 OCH3
10 H
CH3 H
Gambar 1 Struktur kimia kurkumin dan turunannya

Tabel 1 Nama kimia dan kode untuk kurkumin dan turunannya pada penelitian ini, serta nilai IC **)
50

kurkumin dan turunannya sebagai inhibitor GST***)
Nomer
Kode Nama
Kimia
IC50
Senyawa
(?M)
1 Cur.
1
1,7-bis-(fenil)-1,6-heptadien-3,5-dion
26,5
2 Cur.
2
1,7-bis-(4’-hidroksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion
14,6
3 Cur.
3
1,7-bis-(4’-hidroksi-3’-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion
2,8
4 Cur.
4
1,7-bis-(4’-hidroksi-3’,5’-dimetoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-
10,5
dion
5 Cur.
5
1,7-bis-(4’-hidroksi-3’,5’-dimetilfenil)-1,6-heptadien-3,5-dion 22,4
6 Cur.
6
1,7-bis-(4’-hidroksi-3’,5’-diisopropilfenil)-1,6-heptadien-3,5-
27,1
dion
7 Cur.
7
1,7-bis-(4’-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion
53,5*)
8 Cur.
8
1,7-bis-(3’,5’-dimetoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion
40,4
9 Cur.
9
1,7-bis-(3’,4’,5’-trimetoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion 27,5
10 Cur.
10
1,7-bis-(4’-metilfenil)-1,6-heptadien-3,5-dion
51,0*)
Keterangan : *) Merupakan hasil ekstrapolasi

**) Konsentrasi inhibitor yang menghasilkan 50% penghambatan aktivitas GST.

Enade Perdana Istyastono, et al.

---

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




181

Prosedur penelitian
Semua senyawa dalam seri turunan kurkumin
Optimasi geometri
diperoleh dari literatur [4,6]. Senyawa yang diambil
Masing-masing senyawa yang digunakan sebagai senyawa induk adalah 1,7-bis-(fenil)-1,6-
sebagai bahan penelitian (Tabel I) dibuat
heptadien-3,5-dion (Cur. 1), turunan kurkumin (Cur.
struktur dua dimensi (2D) menggunakan paket
3) yang tidak memiliki substituen (Gambar 1).
program
Hyperchem. Selanjutnya dilakukan Nurfina [6] maupun Sudibyo [4], dalam penelitiannya
penambahan atom H untuk melengkapi strukturnya
menggunakan kurkumin sebagai senyawa penuntun
dan dibentuk menjadi struktur tiga dimensi (3D).
untuk kemudian dikembangkan satu seri turunan
Struktur yang terbentuk dioptimasi geometri yang diharapkan dapat mengungkap hubungan
menggunakan metode AM1 dan PM3 struktur-aktivitas kurkumin dan turunannya secara
menggunakan algoritma Polak-Ribiere. Batas eksperimental kualitatif. Penelitian ini tidak
konvergensi ditentukan setelah tercapai gradien
menggunakan kurkumin sebagai senyawa induk
0,01 kkal/Å. Struktur yang telah teroptimasi tetapi menggunakan Cur. 1 sebagai senyawa induk
disimpan sebagai file.hin [5].
karena senyawa tersebut merupakan struktur induk

dari turunan kurkumin bahkan juga struktur induk
Perhitungan deskriptor
dari kurkumin. Pemilihan ini dilakukan juga untuk
Dilakukan perhitungan single point pada menghindari missing value yang mungkin timbul jika
struktur yang teroptimasi untuk memperoleh digunakan kurkumin sebagai senyawa induk.
parameter-parameter elektronik (?) berupa muatan
Perhitungan deskriptor harus dilakukan pada
bersih atom yang terdapat pada molekul struktur yang teroptimasi. Oleh karena itu, setiap
menggunakan paket program Hyperchem [5].
senyawa yang terlibat dalam penelitian ini dioptimasi

geometri terlebih dahulu. Pemodelan molekul
Analisis statistik
dilakukan dalam bentuk tautomer enol sesuai
Masing-masing kelompok deskriptor dilakukan
dengan hasil analisis eksperimental [6]. Dari studi
analisis regresi multilinear terhadap aktivitas mengenai tautomer keto-enol kurkumin [7], didapati
inhibisi GST yang dinyatakan sebagai log (1/IC50).
bahwa entalpi pembentukan (?Hf) bentuk tautomer
Pemilihan model persamaan terbaik dilakukan
enol lebih rendah daripada ?Hf bentuk tautomer
dengan mempertimbangkan parameter statistik r,
keto. Hal ini menunjukkan bahwa kurkumin sebagai
SE, dan F. Model persamaan terbaik yang tautomer enol lebih stabil daripada sebagai tautomer
diperoleh digunakan untuk memprediksi harga
keto.
aktivitas inhibisi teoritis setiap senyawa.


HASIL DAN PEMBAHASAN


H-site
H-site
NO2
NO
Cl
2
O
Cl
2N
O
SG
2N
GS
H
H
G-site
G-site


Gambar 2 Mekanisme aksi GST (Clark dkk., 1991).
Enade Perdana Istyastono, et al.

---

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




182

H-site
R3
RO
X
R5
G-site

Gambar 3 Usulan mekanisme aksi inhibisi GST oleh senyawa-senyawa fenolik
(Istyastono dkk., 2003a).

Penelitian ini menitikberatkan muatan bersih
menghambat aksi GST secara kompetitif dalam
atom sebagai deskriptor karena GST merupakan
mengkatalisis reaksi sisi deprotonasi GSH.
enzim yang memiliki aktivitas mendetoksifikasi
Berdasarkan aktivitas GST [2] dan mekanisme
senyawa-senyawa elektrofilik dalam tubuh dengan
aksi GST [8] serta mekanisme aksi inhibisi senyawa-
mengkatalisis reaksi konjugasi antara gugus tiol (-
senyawa fenolik terhadap aktivitas GST [7] tersirat
SH) dari glutation (GSH) dengan pusat elektrofilik
bahwa sifat elektronik memegang peran penting
dari senyawa-senyawa elektrofilik tersebut pada
dalam aktivitas turunan kurkumin sebagai inhibitor
sistem detoksifikasi fase II [2]. Mekanismenya
GST. Hal tersebut yang merupakan dasar pemilihan
melibatkan sisi H (H-site) yang bersifat asam dan
muatan bersih atom sebagai deskriptor dalam
sisi G (G-site) yang bersifat basa. H-site dan G-site
penelitian ini.
merupakan dua sisi aktif (active site) pada GST.
Muatan bersih atom tersebut dihitung dari
Sisi G yang bersifat basa untuk berikatan dengan
struktur yang teoptimasi geometri dengan metode
proton dari glutation dan sisi H yang bersifat asam
AM1 dan metode PM3. Muatan bersih atom hasil
untuk mengikat substrat. Sifat basa pada sisi G
perhitungan dengan dengan metode AM1 disajikan
membantu deprotonasi GSH menjadi GS- dan
pada Tabel II, sedangkan muatan bersih atom hasil
meningkatkan serangan nukleofil GS- terhadap
perhitungan dengan dengan metode PM3 disajikan
substrat. Sifat asam pada sisi H meningkatkan
pada Tabel III. Muatan atom tersebut memiliki
negativitas gugus pergi (leaving group) sehingga
satuan C (coulomb).
lebih mudah meninggalkan substrat (dalam hal ini
Seri senyawa tersebut hanya berbeda pada
1-kloro-2,4-dinitrobenzen/CDNB) (Gambar 2) [8].
substituen fenil secara simetri pada R3, R4, dan R5
Istyastono dkk. [9] berdasar pada mekanisme
cincin I dan II (Gambar 1). Berdasarkan perbedaan
aksi GST yang dipostulasikan oleh Clark dkk.
variabilitas (sebaran) antara muatan bersih atom
(1991) dan berdasar pada analisis kualitatif
pada kedua cincin dengan muatan bersih atom
struktur-aktivitas berbagai senyawa fenolik sebagai
pada rantai tengah, maka muatan bersih atom pada
inhibitor GST, mempostulatkan mekanisme aksi
rantai tengah dapat diabaikan dan tidak digunakan
inhibisi senyawa-senyawa fenolik terhadap sebagai deskriptor pada studi HKSA ini. Hal tersebut
aktivitas GST (gambar 3). Adanya atom O pada
juga sesuai dengan pernyataan Clark dkk. [8] dan
gugus –OH atau –OCH3 fenolik dengan kerapatan
Istyastono dkk. [7] mengenai peran penting cincin
elektron relatif rendah (elektrofil) akibat dari
fenil dalam aktivitas turunan kurkumin sebagai
adanya karbonil sebagai gugus penarik elektron
inhibitor GST. Berdasar pada Clark dkk. [8] dan
(electron withdrawing group) pada senyawa-
Istyastono dkk. [9] juga diketahui bahwa hanya satu
senyawa fenolik, sehingga meningkatkan cincin fenil dari senyawa-senyawa inhibitor GST
kecenderungan untuk berikatan secara dipol-dipol
yang memegang peran penting dalam dalam
dengan sisi G pada GST. Hal ini diduga
aktivitas turunan kurkumin sebagai inhibitor GST.



Enade Perdana Istyastono, et al.

---

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




183

Tabel IV
Model persamaan hasil analisis regresi multilinear menggunakan deskriptor atomik
metode AM1
Model Deskriptor
n
m r SE
F F/Ftabel
qC
0,884 0,309 1,790 0,200
1.
1’; qC2’; qC3’; qC4’; qC5’;
10 6
qC6’
2.
qC1’; qC2’; qC3’; qC4’; qC6’
10 5 0,884
0,268 2,864 0,458
3.
qC2’; qC3’; qC4’; qC6’
10 4 0,883
0,240 4,446 0,856
4.
qC2’; qC4’; qC6’
10 3 0,839
0,254 4,764 1,001
5.
qC2’; qC6’
10 2 0,773
0,274 5,205 1,099
Keterangan : n = jumlah data; m = jumlah variabel yang masuk dalam persamaan; r = koefisien korelasi;
SE = standar error; F = kriteria Fisher hasil analisis ANAVA.
Tabel V Model persamaan hasil analisis regresi multilinear menggunakan deskriptor atomik metode
PM3
Model Deskriptor
n m r SE
F F/Ftabel
1.
qC1’; qC2’; qC3’; qC4’; qC5’; qC6’ 10 6
0,799 0,397 0,885 0,099
2.
qC1’; qC2’; qC3’; qC4’; qC6’
10 5
0,782 0,357 1,262 0,202
3.
qC1’; qC3’; qC4’; qC6’
10 4
0,756 0,336 1,663 0,320
4.
qC1’; qC3’; qC6’
10 3
0,605 0,372 1,157 0,243
5.
qC1’; qC3’
10 2
0,575 0,354 1,726 0,364
6.
qC1’
10 1
0,221 0,395 0,412 0,077

Hal tersebut juga terbukti oleh korelasi (hasil uji
pada kesimpulan bahwa model persamaan 4
statistik korelasi Pearson) yang sangat signifikan
menggunakan deskriptor atomik metode AM1
antara muatan bersih atom atom karbon yang
merupakan model “terbaik”. Model tersebut
merupakan bayangan cermin pada cincin fenil I
merupakan satu-satunya model pada penelitian ini
dan cincin fenil II senyawa-senyawa turunan yang memenuhi syarat model “terbaik” menurut
kurkumin pada penelitian ini. Hal tersebut Kubinyi (1993).
kemudian yang menjadi dasar bahwa hanya
Model persamaan sedianya diuji dengan
muatan bersih atom pada satu cincin saja yang
menggunakan metode validasi silang leave-one-out
digunakan sebagai deskriptor. Hal ini juga untuk
untuk mendapat adalah model persamaan yang
memenuhi salah satu kriteria pemilihan model
memiliki nilai predicted residual sum of squares
“terbaik” yang dianjurkan pada studi HKSA, yaitu
(PRESS) dan standar error prediksi (SEP) minimal.
jumlah senyawa (data/n) yang dikorelasikan harus
Namun karena model persamaan yang memenuhi
lebih banyak daripada jumlah variabel bebas syarat sebagai model “terbaik” menurut Kubinyi
(deskriptor) yang diperoleh [10].
(1993) hanya satu yaitu model persamaan 4 metode
Hasil analisis regresi multilinear terhadap
AM1, maka dapat dipastikan bahwa model tersebut
data muatan bersih atom yang dihitung memiliki nilai PRESS dan SEP yang paling minimal
menggunakan metode AM1 dan PM3 pada diantara model yang memenuhi syarat. Secara
aktivitas inhibitor GST yang dinyatakan sebagai log
lengkap, model persamaan HKSA model tersebut
1/IC50 masing-masing tersaji pada tabel IV dan
adalah sebagai berikut:
tabel V. Hasil yang tersaji merupakan hasil analisis
log 1/IC50 = -2,238 – 17,326 qC2’ + 1,876 qC4’ +
regresi multilinear menggunakan metode backward
9,200 qC6’ (i)
dengan perangkat lunak SPSS 10.0 for Windows.
Persamaan tersebut digunakan untuk
Parameter-parameter statistik hasil regresi menghitung harga aktivitas sebagai inhibitor GST
multilinear (r, SE dan F) yang disajikan pada tabel
(log 1/IC50)prediksi dari masing-masing senyawa. Hasil
IV dan tabel V menunjukkan bahwa model perhitungan disajikan pada tabel VI, sedangkan plot
persamaan HKSA kurkumin dan turunannya antara aktivitas sebagai inhibitor GST eksperimental
sebagai inhibitor GST dengan deskriptor muatan
dan prediksi disajikan pada gambar 11. Dari gambar
bersih atom hasil perhitungan dengan metode AM1
11, persamaan regresi yang terbentuk dari plot
lebih baik daripada dengan metode PM3. Analisis
tersebut adalah sebagai berikut :
beberapa parameter statistik tersebut mengarah

Enade Perdana Istyastono, et al.

---

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




184

Tabel VI
Harga aktivitas sebagai inhibitor GST (log 1/IC50)eksperimental dan harga aktivitas
sebagai inhibitor GST (log 1/IC50)prediksi menggunakan model 4 (AM1).
Senyawa (log
1/IC50)eksperimental (log
1/IC50)prediksi selisih
Cur. 1
-1,423 -1,599
0,175
Cur. 2
-1,164
-1,585
0,421
Cur. 3
-0,447
-0,582
0,134
Cur. 4
-1,021
-0,987
-0,034
Cur. 5
-1,350
-1349
-0,002
Cur. 6
-1,433
-1,330
-0,103
Cur. 7
-1,728
-1,548
-0,180
Cur. 8
-1,606
-1,330
-0,276
Cur. 9
-1,439
-1,499
0,059
Cur. 10
-1,708
-1,514
-0,194

log 1/IC50 eksperimetal
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.0
-0.5
-1.0
log 1/IC50 prediksi
-1.5
-2.0

Gambar 4 Plot antara (log 1/IC50)eksperimental dan (log 1/IC50)prediksi dari model 4 (AM1).

(log 1/IC50)prediksi = -0,393 +
KESIMPULAN
0,705 (log 1/IC50)ekperimental (ii)


1. Metode AM1 menghasilkan deskriptor yang
Berdasarkan persamaan (i), senyawa
lebih baik dalam pembangunan model
dikatakan semakin aktif sebagai inhibitor GST
persamaan HKSA kurkumin dan turunannya
apabila harga variabel tidak bebas berupa log
sebagai inhibitor GST daripada metode PM3.
1/IC50 semakin tinggi atau harga IC50 semakin
2. Hubungan kuantitatif antara muatan bersih atom
rendah. Hal tersebut dapat dipenuhi oleh suatu
pada atom-atom cincin senyawa 1,7-bis-(fenil)-
senyawa turunan atau analog kurkumin yang
1,6-heptadien-3,5-dion (Cur. 1/senyawa induk)
memiliki muatan bersih atom pada C2’ semakin
sebagai gambaran struktur elektronik
negatif (harga muatan bersih atom C2’ semakin
menunjukkan signifikansi hubungan dengan
kecil) dan/atau muatan bersih atom pada C4’ dan
aktivitas senyawa sebagai inhibitor GST,
C6’ semakin positif (harga muatan bersih atom C4’
mengikuti persamaan :
dan C6’ semakin besar).
log 1/IC50 = -2,238 – 17,326 qC2’ + 1,876 qC4’ +

9,200 qC6’
Enade Perdana Istyastono, et al.

---

Indonesian Journal of Chemistry, 2003, 3 (3), 179-186




185

Persamaan signifikan pada tingkat kepercayaan
5. Sudarmanto, B.S.A., 2002, Analisis hubungan
95% dengan parameter statistik : n = 10, m = 3, r =
kuantitatif struktur-aktivitas seri senyawa analog
0,839, SE = 0,254, F = 4,764, F/Ftabel = 1,001.
urkumin sebagai antioksidan menggunakan

descriptor berdasarkan perhitungan kimia
UCAPAN TERIMA KASIH
kuantum, Tesis, Fakultas MIPA, Universitas

Gadjah Mada, Yogyakarta.
Diucapkan terima kasih kepada Lembaga
6. Nurfina, A., 1994, The synthesis of some
Penelitian Universitas Sanata Dharma yang telah
symmetrical curcumin derivatives and the study
membiayai penelitian ini.
of their anti-inflammatory activities as well as

structure-activity relationships, Ph.D. Thesis,
DAFTAR PUSTAKA
Gadjah Mada University, Yogyakarta

7. Istyastono, E.P., Sudibyo, M., dan Supardjan,
1. Lee, K.W., Kwon, S.Y., Hwang, S., Lee, J.U.,
A.M., 2003, 2003, Prosiding Seminar Ilmiah
and Kim, H., 1996, Bull. Korean Chem. Soc.,
Nasional: “Penelitian Farmasi Masa Mendatang
17, 147-152.
Berdasarkan Diversitas Hayati Indonesia”,
2. Van der Aar, E. M., Tan, K. T., Commandeur,
Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma,
J. N. M., and Vermeulen N. P. E., 1998, Drug
Yogyakarta.
Metab. Rev., 30 (3), 569-643.
8. Clark, A.G., Hamilton, J.F., and Marshall, S.N.,
3. Ujihara, M., Tsuchida, S., Satoh, K., Sato, H.,
1991, Biochem. J., 278, 193-198.
and Urade, Y., 1988, Archs. Biochem.
9. Istyastono, E.P., Supardjan, A.M., dan Pranowo,
Biophys., 264, 428-437.
H.D., 2003, Majalah Farmasi Indonesia, 14 (3),
4. Sudibyo, M., 2000, Inhibition of glutathione S-
In Press.
transferase by curcumin and its derivatives,
10. Kubinyi, H., 1993, QSAR : Hansch analysis and
Molecular mechanisms and qualitative
related approaches, VCH Verlagsgesellschaft,
structure-activity relationships, Ph.D Thesis,
Weinheim.
Gadjah Mada University, Yogyakarta,
Indonesia.
Enade Perdana Istyastono, et al.

---